Aclarar evidencia pruebas rápidas del antígeno del SARS-CoV-2 en rpts de salud pública Covid-19

Se ha cuestionado el uso de la prueba rápida de antígeno de flujo lateral (LFT) para el SARS-CoV-21, 2, 3 con no corroborado4informes de baja sensibilidad a LFT. El debate en torno al uso de la prueba de antígeno del SARS-CoV-2 de flujo lateral Innova en el Reino Unido corre el riesgo de confundir a los responsables de la formulación de políticas a nivel internacional y potencialmente estancar el despliegue de LFT en otros países.5 Como científicos y profesionales de la salud que evalúan algunos de los pilotos más grandes del mundo de LFT, deseamos desafiar esas interpretaciones y aclarar la evidencia sobre cómo tales pruebas podrían usarse para detectar SARS-CoV-2 en minutos y mejorar las medidas de control de COVID-19.

Las pruebas para el SARS-CoV-2 son fundamentales para el tratamiento de COVID-19 y se han basado en la tecnología cuantitativa de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (PCR). La PCR busca el código genético del virus a partir de hisopos nasales o faríngeos y lo amplifica durante 30 a 40 ciclos, duplicando cada ciclo, lo que permite detectar incluso copias minúsculas, potencialmente únicas. Por lo tanto, la PCR es una prueba clínica poderosa, específicamente cuando un paciente está o fue recientemente infectado con SARS-CoV-2. Los fragmentos de ARN pueden permanecer durante semanas después de que se haya eliminado el virus infeccioso.6 a menudo en personas sin síntomas o exposiciones conocidas.7

Sin embargo, para las medidas de salud pública, se necesita otro enfoque. Las pruebas para ayudar a retrasar la propagación del SARS-CoV-2 no preguntan si alguien tiene ARN en la nariz de una infección anterior, sino si es infeccioso hoy. Es una pérdida neta para la salud, el bienestar social y económico de las comunidades si los individuos posinfecciosos dan positivo y se aíslan durante 10 días.

En nuestra opinión, las pruebas de PCR actuales no son, por lo tanto, el estándar de oro apropiado para evaluar una prueba de salud pública del SARS-CoV-2.

La mayoría de las personas infectadas con SARS-CoV-2 son contagiosas durante 4 a 8 días.7 Por lo general, no se encuentra que las muestras contengan virus con cultivo positivo (potencialmente contagioso) más allá del día 9 después del inicio de los síntomas, y la mayor parte de la transmisión ocurre antes del día 5.7, 8 Este momento se ajusta a los patrones observados de transmisión del virus (generalmente de 2 días antes a 5 días después de la aparición de los síntomas), lo que llevó a las agencias de salud pública a recomendar un período de aislamiento de 10 días.9 La ventana corta de transmisibilidad contrasta con una mediana de 22 a 33 días de positividad de la PCR (más prolongada con infecciones graves y algo más corta entre personas asintomáticas).10 Esto sugiere que del 50 al 75% de las veces que un individuo es positivo por PCR, es probable que sea posinfeccioso.11, 12

Una vez que el sistema inmunológico ha controlado la replicación del SARS-CoV-2, los niveles de ARN detectables por PCR en las secreciones respiratorias caen a niveles muy bajos cuando los individuos tienen muchas menos probabilidades de infectar a otros.13, 14, 15 Las copias de ARN restantes pueden tardar semanas, u ocasionalmente meses,dieciséis, 17 para borrar, durante el cual la PCR permanece positiva.7

Por deducción lógica, se espera que una prueba de salud pública para detectar a alguien que pueda ser contagioso tenga una sensibilidad de alrededor del 30-40% en comparación con la PCR cuando se analiza una muestra aleatoria de personas asintomáticas en un brote de estado estacionario.18 Además, la asimetría del ARN que refleja una mayor infecciosidad más cerca del momento de la exposición, significa que la sensibilidad de la prueba ideal de infecciosidad cuando se mide frente a la PCR puede variar a lo largo de la curva epidémica, desde un 50% a un 60% cuando está surgiendo un brote. al 20-30% o menos a medida que disminuyen las infecciones.19

LFT y el programa de pruebas del Reino Unido han sido criticados1, 2, 3, 5para la sensibilidad deficiente en personas sin síntomas. En nuestra opinión, estas críticas malinterpretaron los datos del informe provisional sobre el piloto de pruebas comunitarias en Liverpool, Reino Unido.20, 21 Cuando se realizaron pruebas de LFT y PCR emparejadas en Liverpool, la curva epidémica estaba disminuyendo.20 En este punto, uno debe esperar a priori que una prueba de salud pública que es altamente sensible para detectar virus infecciosos muestre una sensibilidad general baja en relación con la PCR en personas sin síntomas o exposiciones conocidas.

Reina aún más confusión sobre los valores del umbral del ciclo de PCR (Ct), la carga viral y la infecciosidad. En el piloto de Liverpool, Innova LFT recogió 19 de 24 (79%) muestras con Ct por debajo de 20 y diez de 11 (91%) muestras con Ct por debajo de 18.20 La sensibilidad del 66% en el informe provisional de Liverpool20 se basó cautelosamente en Ct inferior o igual a 25, lo que indica un virus viable. Para el procesamiento de laboratorio de las muestras de Liverpool, los valores de Ct de 21–18 probablemente reflejan entre 100 000 y 1 millón de copias de ARN por ml, cantidades por debajo de las cuales los cultivos de virus generalmente se vuelven negativos y los riesgos de transmisión son bajos.

Otros laboratorios sitúan este umbral en un Ct de 30.24 No existe una estandarización internacional entre laboratorios y ensayos, lo que deja la calibración de Ct con una carga viral mal informada y fácil de malinterpretar.

Los primeros hallazgos, ampliamente informados,3 de un estudio de Ferguson y colegas,25 sugirió que LFT tenía solo un 3% de sensibilidad para detectar SARS-CoV-2 entre los estudiantes con PCR positivo en la Universidad de Birmingham. El bajo rendimiento de la prueba estaba implícito para explicar el hallazgo de solo dos resultados positivos entre 7189 personas probadas con Innova LFT.25

En ese estudio,25 en una muestra aleatoria de 710 (10%) individuos negativos para LFT hubo seis resultados positivos para PCR. Ese hallazgo fue extrapolado a 60 casos en toda la cohorte, dando una sensibilidad extrapolada de dos de 62 (3 · 2%). Los valores de Ct de las seis muestras positivas por PCR se proyectaron a valores de Ct para los 60 casos (54 no observados más seis observados); en los seis casos observados, las cargas virales fueron muy bajas (Ct ≥29 reflejando alrededor de <1000 copias de ARN por ml en el laboratorio utilizado), cuando la LFT debería ser negativa. En comparación, el piloto de Liverpool vio niveles de virus entre 1000 y 1 millón de veces más altos.20 En nuestra opinión, el estudio de Birmingham mostró que los estudiantes asintomáticos con PCR positiva en un momento de disminución de la incidencia de COVID-19 tenían cargas virales bajas en comparación con los miembros sintomáticos del público que asistía a los centros de pruebas y que LFT estaba funcionando como se esperaba.26

Apoyamos incondicionalmente un debate científico saludable para informar las políticas con prontitud. El camino COVID-19 que tenemos por delante parece desafiante; por lo tanto, necesitamos acciones grandes y audaces en la ciencia y la sociedad, como la prueba piloto de la comunidad de Liverpool. La pronta evidencia de estos pilotos puede informar las políticas y ayudar a mantener la confianza pública en las respuestas de salud pública necesarias para navegar por el camino hacia adelante de esta pandemia.

IEB, MG-F y MGS recibieron subvenciones del Departamento de Salud y Atención Social del Reino Unido para evaluar LFT en el piloto de Liverpool que se analiza en este comentario. IEB informa los honorarios de AstraZeneca como asesor científico principal de datos a través de la Universidad de Liverpool y una subvención de investigador principal del Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR) fuera del trabajo presentado. MGS es presidente del Consejo Asesor Científico de Enfermedades Infecciosas y accionista minoritario de Integrum Scientific LLC, Greensboro, NC, EE. UU.,

Una empresa que tiene intereses en las pruebas de COVID-19 pero no con tecnología de flujo lateral, e informa subvenciones del NIHR, el Consejo de Investigación Médica y Unidad de Investigación de Protección de la Salud en Infecciones Emergentes y Zoonóticas, Universidad de Liverpool. MJM informa sobre la financiación de la investigación por parte del Director de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. s Premio a la Independencia Temprana DP5-OD028145 y de Open Philanthropy and Good Ventures. TEP cuenta con el apoyo de la Unidad de Investigación de Protección de la Salud del NIHR en Infecciones Asociadas a la Atención Médica y Resistencia Antimicrobiana de la Universidad de Oxford en asociación con Public Health England (PHE), el Centro de Investigación Biomédica de NIHR, Oxford, y trabajó con PHE Porton en la validación de LFT.

Fuente

https://www.thelancet.com